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Molekulargenetische Diagnostik der MDS – Ein weiterer Meilenstein zur Prognose und Therapie

Unabhängig von der Zuordnung einer MDS-Erkrankung in den Klassifikationssystemen können molekulargenetisch untersuchte Veränderungen auf dem Erbgut (= Genmutationen) weitere wichtige Informationen liefern, um ein möglichst präzises Risikoprofil des Patienten erstellen zu können.

Molekulargenetische Diagnostik der MDS Im Einzelfall kann dies hilfreich für die genauere Einschätzung der Krankheitsentwicklung (= Prognose), die Spezifizierung der Therapieoptionen und Überwachung des Therapieverlaufs sein.1

Veränderungen auf dem Erbgut werden zufällig erworben

Das Myelodysplastische Syndrom ist keine Erbkrankheit. Es ist aber auf bösartige Veränderungen im Erbgut der blutbildenden Zellen im Knochenmark zurückzuführen. In den meisten Fällen sind die Auslöser der Mutationen und somit der Krankheit unbekannt. Umwelteinflüsse, wie ionisierende Strahlen oder bestimmte Giftstoffe können eine Rolle spielen. Bei etwa 10% der Patienten kann eine vorausgegangene Chemo- oder Strahlenbehandlung der Auslöser sein (sekundäres MDS).

Träger des Erbgutes (= Gene) sind Chromosomen, die aus Eiweißen und DNA bestehen und sich im Zellkern der Zellen befinden. Durch zytogenetische Untersuchungen (= mikroskopische Betrachtung und Untersuchung der chromosomalen Strukturen innerhalb der Zelle) konnten typische chromosomale Veränderungen (= Anomalien) bei MDS-Patienten festgestellt werden. Solche Anomalien können z.B. das Fehlen von Teilen der Chromosomen oder das Vorhandensein von zusätzlichen Chromosomen sein.2

Chromosomale Anomalien finden sich bei ca. 50% der MDS-Patienten. Am häufigsten sind einzelne Chromosomenveränderungen, die für MDS charakteristisch sind, wie zum Beispiel das Fehlen eines Schenkels am Chromosom 5q- oder am Chromosom 20q-. Die Erkenntnisse aus den zytogenetischen Untersuchungen sind zwar hilfreich für die Diagnostik und Risikoabschätzung, reichen alleine jedoch nicht aus, um den Krankheitsverlauf und die unterschiedlichen Merkmale der MDS zu klären.4

Zusatzinformationen durch Analyse der Mutationen

Mit der Einführung eines molekularbiologischen Analyseverfahrens, der sogenannten Hochdurchsatzsequenzierung (= next generation sequencing) konnten bei Patienten mit MDS weit über 40 mutierte Gene identifiziert werden, die typisch für MDS sind und immer auftauchen. Eine dieser nun bekannten Genmutationen lässt sich bei mindestens 80-90% der MDS-Patienten nachweisen. Somit können Mutationen für die meisten Patienten valide molekulare Marker sein.1

Die Erkenntnisse über die mutierten Gene beim MDS helfen die Vielfältigkeit der Erkrankung besser zu verstehen. Für die MDS-Diagnostik ist der Nachweis eines mutierten Gens immer noch in Kombination mit den unabdingbaren zytologischen und zytogenetischen Untersuchungen aussagekräftig. Die Mutation kann jedoch zur Abgrenzung der sekundär krankhaften Fehlbildungen der Blutzellen, z.B. durch Alkoholmissbrauch, Virusinfektionen, bestimmte Medikamente etc., hilfreich sein.

Des Weiteren ist von den einzelnen Mutationen bekannt, dass sie unabhängig von den etablierten Klassifikationen einen prognostischen Einfluss ausüben. Die Vorhersage über den Verlauf der Erkrankung kann wie die MDS-Formen sehr variabel sein. Manche Patienten weisen über Jahre oder Jahrzehnte stabile Erkrankung auf, ohne an akuter myeloischer Leukämie (AML) zu erkranken. Bei anderen Patienten wiederum besteht das Risiko, bereits nach einem kurzen Zeitraum, in eine akute Leukämie überzugehen. Patienten mit nur einer Mutation haben eine günstigere Prognose.

Die Kenntnis über die mutierten Gene ermöglicht somit eine Risikoklassifizierung. Dadurch kann der Zusammenhang zwischen bestimmten Risikofaktoren (Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen), den Behandlungsmaßnahmen und dem weiteren Krankheitsverlauf besser ermittelt und zur Patientenberatung sowie weiteren Therapiefindung herangezogen werden.

Mutationen als Marker für das Ansprechen auf spezielle Therapien

Ein Standardverfahren für die Behandlung von MDS gibt es bislang nicht. Verschiedene Therapieoptionen dienen meist zu Stabilisierung der Erkrankung und Linderung der Symptome.

Die Therapie des MDS erfordert eine möglichst genaue Risikoabschätzung der Erkrankung sowie Beurteilung der Begleiterkrankungen (= Komorbidität) und Funktionseinschränkungen des Patienten. Das Therapieziel wird nach Möglichkeit gemeinsam mit dem Patienten und seiner Angehörigen nach einer detaillierten Beratung über die individuelle Prognose festgelegt.

Die in den letzten Jahren gewonnenen Daten über mutierte Gene, die bei MDS charakteristisch sind, können bei der Auswahl zielgerichteter medikamentöser Therapie hilfreich sein. Die ersten Erkenntnisse über das Ansprechen von zwei bislang in Europa zugelassenen Medikamenten bei Patienten mit niedrigem Risikoprofil sind aufschlussreich.1

Ist die molekulare Diagnostik für jeden MDS-Patienten sinnvoll?

Die molekulare Mutationsanalyse vermittelt wichtige Informationen zur Abschätzung des Risikos und der Prognose sowie über das Ansprechen auf spezielle Therapie. Für die Diagnostik ist sie nicht zwingend für jeden MDS-Patienten erforderlich. Bei jüngeren Patienten allerdings ermöglicht die molekulare Diagnostik eine genauere Risikoabschätzung besonders hinsichtlich einer Stammzelltransplantation. 4

Im Verlauf einer Therapie kann die molekulare Diagnostik zur Entdeckung weiterer erworbener Mutationen sinnvoll sein, um einem eventuellen Therapieversagen rechtzeitig entgegen zu wirken. Eine weitere wichtige Anwendung ist die Bestimmung der minimalen Resterkrankung nach allogener Stammzelltransplantation.

Die Mutationsanalyse hilft nicht nur die Vielfalt der MDS-Formen besser zu verstehen, sondern dient der spezifischen Diagnose und Risikoklassifizierung, übt Einfluss auf die Prognose aus und gibt Hinweise auf das Therapieansprechen.

Zusammen mit anderen Klassifikations-/Scoring-Systemen (IPSS, IPSS-R, WPSS) können molekulare Marker aus der Mutationsanalyse hilfreiche Instrumente für die Voraussage eines MDS-Krankheitsverlaufes sein.

Sprechen Sie mit Ihrem Spezialisten über Ihren speziellen MDS-Subtyp und Ihre Behandlungsoptionen.

Quellen:

[1] Thol F, Heuser M, Molekulare Diagnostik der Myelodysplastischen Syndrome - Ausblicke für die Prognose und Therapiewahl,
Journal Onkologie 03/2016; 216-220.
[2] Homepage Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik. https://www.genetik-dresden.de/seite/tumorzytogenetik
(zuletzt besucht am 15.03.2017)
[3] Hofmann W-K, Platzbecker U, Götze K, Stauder R, Passweg J, Germing U, Onkopedia 03/2016, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/html/index.html
(zuletzt besucht am 15.03.2017).
[4] Nachtkamp K, Haas R, Germing U, Diagnostik und Prognoseabschätzung der Myelodysplastischen Syndrome,
Journal Onkologie 03/2016; 207-212

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